H&K社が、同社のUSPをベースに開発した自動拳銃。仕様には、デルタ出身のガンスミス、ラリー・ヴィッカーズを始めとする元(ないし現役)特殊部隊員の意見が大きく反映されており、彼らが求める理想的なデューティピストルを目標として設計された。公式には、2005年よりU.S.SOCOM（アメリカ特殊作戦軍）が行った、M9の後継拳銃を選定するJCPP(Joint Combat Pistol Program)トライアルのために同社が開発したとされているが、ヴィッカーズへのインタビューによると、H&K社がヴィッカーズらと共に同銃を開発中、JCPPがスタートした、というのが実際であるらしい。
U.S.SOCOMのJCPPにはHK45の他、ベレッタ Px4、シグザウエル P220、グロック 21が参加していたが、そのどれもが選定されることなく2006年秋に突如として計画自体の無期限延期が決定。そこでH&K社はHK45をすぐさま北米市場に投入することとし、2007年のショットショーで公開したものである。
角の切り落とされたスライドや交換可能なバックストラップ、フレームのピカティニーレール、アンビ化など基本的なスタイルはP2000のものを踏襲している。3ドットの描かれたロープロファイルタイプのフロント/リアサイトも同様である。フレーム後部のレバーはUSPから受け継いだコントロールレバーで、セイフティとデコッキング操作をUSP同様に扱え、パーツの交換によってセイフティオンリーまたはデコッキングオンリーとすることも同じく可能。トリガーメカニズムもUSP同様、SA/DAとDAOの変換が行えるうえ、DAOはUSPコンパクト由来のLEM(or CDA)トリガーとなっている。フレームカラーは通常のブラックの他にミリタリー・グリーンとデザート・タンが選択可能となっている。また、HK45のマガジンはUSP45コンパクトのマガジンを延長したものが流用されている。同じフルサイズのUSP45に比べ装弾数は2発減となったものの、これによりグリップのスリム化が図られている。なお、HK45用のマガジンはUSP45コンパクトでも使用可能である。
トライアル提出時のプロトタイプでは、外観はP2000同様の意匠となっていたが、販売モデルではP2000の上位モデルに当たるP30タイプの意匠に変更された。ちなみにP30由来のグリップチャンネルの稜線に沿って格子状にカーブラインが施されたこのデザインは、「スパイダーマングリップ」と呼ばれている。
コンパクトタイプのHK45C(コンパクト)もあり、こちらはプロトタイプのものに近いP2000タイプの意匠の外観となっている。なおHK45Cは、「Mk.24 Mod.0」の名称で米海軍SEALに採用されている。また、サイレンサーを装着するためのネジ切りがされたHK45T(タクティカル)や、Mk24の仕様を踏襲したHK45CTもラインナップに加わっている。
ちなみにHK45とHK45Cは、P2000とP30のバリアントにない、.45口径モデルに相当する製品ともなっている。
| 登場作品 | ジャンル | 使用者 | 備考 |
| Alliance of Valiant Arms | − | − | 項目参照 |
| Lie to Me | ドラマ | ヨンデ | ライトマンの発言による機種名 |
| OPERATION7 | − | − | 項目参照 |
| TRICKSTER -江戸川乱歩「少年探偵団」より- | アニメ | 明智 小五郎 | バレルウェイト装着 第1話 |
| ZIG World Can't Allrow Teller? | − | − | 項目参照 |
| ゴーストリコン アドバンスウォーファイター2 | − | − | 項目参照 |
| サバゲっぱなし | − | − | 項目参照 |
| ザ・ウォーカー | − | − | 項目参照 |
| ザ・コンサルタント | 映画 | ブラクストン | HK45T サプレッサー装着もあり |
| タイムクライシス5 | ゲーム | キース・マーティン ロバート・バクスター | − |
| ソードアート・オンライン | − | − | 項目参照 |
| ドールズフロントライン | − | − | 項目参照 |
| バトルフィールド 4 | − | − | 項目参照 |
| バトルフィールド ハードライン | − | − | 項目参照 |
| バトルフロント | 映画 | フィル･ブローカー | HK45C USPコンパクトかも 自宅のガンケースから取り出して使用 |
| プレデターズ | − | − | 項目参照 |
| 僕の学校の暗殺部 | − | − | 項目参照 |
| メダル オブ オナー ウォーファイター | − | − | 項目参照 |
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