シャドー モセス島事件(MGS1)から2年後、メタルギアREXの技術流出により｢メタルギア｣の知識は世界各国に分散された。その結果、多くのメタルギアの亜種が世界中で作られてしまう。そんな中、反メタルギアを掲げる非政府組織《フィランソロピー》のメンバー｢ソリッド スネーク｣と｢ハル エメリッヒ｣は、アメリカ海兵隊が新型メタルギアをタンカーで輸送中との情報をキャッチする。
ソリッド スネークは新型メタルギアの情報収集のため、嵐の中、ハドソン川を航行中のタンカーへと単独潜入を開始。だがそれは、新たなメタルギア事件の序章に過ぎなかった。占拠されるタンカー、謎の傭兵部隊、そして新型メタルギア｢RAY｣。様々な思惑の中、ソリッド スネークは思わぬ再会と予想外の展開の末、タンカーもろともハドソン川の濁流に巻き込まれ消息を絶つ。
そして再び2年の月日が流れ―――。
| 登場人物 | 類別 | 銃器名 | 備考 |
| ソリッド スネーク | 拳銃 | M9 | 麻酔弾 レーザーサイト装着 サプレッサー装着 |
| 拳銃 | HK USP | 9mmモデル レーザーサイト装着 サプレッサー装着 フラッシュライト装着 | |
| 突撃銃 | コルト M4A1 | − | |
| 突撃銃 | USSR AKS74-U | サブスタンスMISSIONS限定 | |
| 自動小銃 | HK PSG1 | − | |
| 突撃銃 | GIAT FAMAS | ムービー中 | |
| 雷電 (ジャック) | 拳銃 | M9 | 麻酔弾 レーザーサイト装着 サプレッサー装着 |
| 拳銃 | SOCOM | サプレッサー LAM | |
| 突撃銃 | USSR AKS74-U | サプレッサー装着 | |
| 突撃銃 | コルト M4A1 | − | |
| 自動小銃 | HK PSG1 | − | |
| 自動小銃 | HK PSG1-T | 麻酔弾 | |
| 対空ミサイル | スティンガーミサイル | − | |
| 偵察ミサイル | 二キータミサイル | 架空銃 | |
| 対人地雷 | クレイモア | − | |
| 榴弾発射器 | RGB-6 | − | |
| ソリダス スネーク (ジョージ シアーズ) | 短機関銃 | FN P90 | 親指でガンスピンさせる ムービー中にのみ使用 |
| リボルバー オセロット (シャラシャーシカ) | 拳銃 | コルト SAA | − |
| オルガ ゴルルコビッチ | 拳銃 | HK USP | 9mmモデル レーザーサイト装着 フラッシュライト装着 |
| 拳銃 | USSR PSS | タンカー篇 | |
| 拳銃 | USSR マカロフ | プラント篇 | |
| セルゲイ ゴルルコビッチ | 拳銃 | USSR マカロフ | − |
| フォーチュン (ヘレナ ドルフ ジャクソン) | 拳銃 | M9 | 発砲無し(ムービーのみ) |
| ファットマン | 拳銃 | グロック 18 | − |
| ゴルルコビッチ傭兵部隊 | 突撃銃 | USSR AKS74-U | − |
| 突撃銃 | ニコノフ AN94 | − | |
| 拳銃 | USSR マカロフ | ボディーアーマー兵(盾持ち)限定 | |
| 散弾銃 | フランキ スパス12 | ボディーアーマー兵限定 | |
| 突撃銃 | コルト M4A1 | ハイテク兵限定 M203装着 | |
| イロコィ プリスキン | 突撃銃 | コルト M4A1 | M203装着 |
| SEALs 10兵士 | 突撃銃 | コルト M4A1 | M203装着 |
| 海兵隊員 | 突撃銃 | コルト M4A1 | 一部M203装着 |
| 突撃銃 | コルト AR15A2 | − | |
| 拳銃 | M9 | ムービーのみ | |
| 天狗部隊兵 (アーセナルギア装備) | 短機関銃 | FN P90 | − |
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