灼熱の国で運命的な出会いののち、電撃結婚をし"Mr.&Mrs.Smith（スミス夫妻）"となったふたり。しかし、お互い重大な秘密を明かしていなかった！
実は、ふたりの正体はスゴ腕の暗殺者。直感が頼りの殺し屋Mr.スミス（ブラッド ピット）と緻密に任務を遂行するMrs.スミス（アンジェリーナ ジョリー）。しかも、ふたりは対立する組織に所属している。お互い相手に正体を知られないよう、結婚生活を送っていたが―――。
ある日、それぞれの秘密組織が出した指令により、ミッション先でふたりはバッタリ出くわしてしまう。正体がバレたら、愛する相手でも48時間以内に始末しなければならないのが、この世界のルール。
ふたりは一瞬にして対戦モードへと突入し、そのバトルは巨大秘密組織を巻き込む、想像を絶する”戦闘”へとエスカレートしていくのだった―――。
主演のブラッド ピットとアンジェリーナ ジョリーはプライベートでも親密な関係なので、その辺を意識して鑑賞すると、より一層楽しめるかも！？
| 使用者 | 銃器名 | 備考 |
| ジョン スミス | ワルサー PPK | 腰挿 |
| SW M60 | 組織の刺客襲撃時に使用 | |
| スタームルガー MkI | シルバーモデル 二挺拳銃 ラッキー一味暗殺に使用 | |
| MD M47 | 距離測定器装着 組織のカスタム仕様 | |
| SW M945 | サプレッサー装着 自宅で使用 | |
| HK USPエリート | カーチェイスでジェーンから借用 | |
| モスバーグ M500 | カスタムモデル 自宅でジェーンから奪うが、発砲無し マズルポート装備 | |
| シグザウアー P226デュアルトーン | ジェーンのアジト潜入で登場 発砲無し | |
| シグザウアー P229 | ジェーン逃走時に1発誤射する サプレッサー装着 | |
| HK MP5A2 | ラストで組織の特殊部隊から奪う | |
| イサカ M37 | ピストルグリップ ラストでジェーンの背中越しに撃つ | |
| HK MP5K | ラストで組織の特殊部隊から奪う | |
| グロック 18 | 二挺拳銃 33連マガジン ハーフシルバー ラストで使用 | |
| ベネリ M3 | ラストで使用 | |
| ジェーン スミス | コルト M4A1 | スコープ 鎮圧弾使用 |
| モスバーグ M500 | カスタムモデル 自宅で使用 マズルポート装備 | |
| HK UMP | サプレッサー 自宅で使用 ダットサイト フォアグリップ ダブルマガジン | |
| HK USPエリート | 組織の刺客襲撃時に使用 | |
| HK MP5A2 | ラストで組織の特殊部隊から奪う | |
| スプリングフィールド M14 SOPMOD | スコープ装着 ラストで組織の特殊部隊から奪う | |
| IMI マイクロウージー | − | |
| イサカ M37 | ピストルグリップ ラストで背中に装備(撃つのはジョン) | |
| グロック 18 | 二挺拳銃 33連マガジン ハーフシルバー ラストで使用 | |
| ベレッタ M92F AUTO | 20連マガジン フルオート改造 ラストで使用 | |
| GE M134 | アンレイテッド版に収録 バギー搭載型 ラストで組織の特殊部隊から奪う | |
| エディの家 | サコー M60 | 発砲無し |
| HK G36C | 同上 | |
| モスバーグ M500 | 同上 | |
| 組織の刺客 | HK MP5K | カーチェイスで使用 |
| 組織の特殊部隊 | コルト M4A1 | ラストの銃撃戦で使用 |
| HK MP5A4 | ||
| スプリングフィールド M14 SOPMOD | ||
| USSR RPG7 |
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