シャドー・モセス島事件(MGS1)から2年後の2007年、メタルギアREXの技術流出により｢メタルギア｣の知識は世界各国に分散された。その結果、多くのメタルギアの亜種が世界中で作られてしまう。そんな中、反メタルギアを掲げる非政府組織《フィランソロピー》のメンバー｢ソリッド・スネーク｣と｢オタコン(ハル・エメリッヒ)｣は、アメリカ海兵隊が新型メタルギアをタンカーで輸送中との情報をキャッチする。
ソリッド・スネークは新型メタルギアの情報収集のため、嵐の中、ハドソン川を航行中のタンカーへと単独潜入を開始。だがそれは、新たなメタルギア事件の序章に過ぎなかった。占拠されるタンカー、謎の傭兵部隊、そして新型メタルギア｢RAY｣。様々な思惑の中、ソリッド・スネークは思わぬ再会と予想外の展開の末、タンカーもろともハドソン川の濁流に巻き込まれ消息を絶つ。
そして再び2年の月日が流れ――2009年4月29日。
マンハッタン沖に建設された巨大海上除染施設ビッグ・シェルが、「サンズ・オブ・リバティ」を名乗るテロリスト集団に占拠された。施設の視察に訪れていたアメリカ大統領等を人質に取り、彼らが要求したのは現金300億ドル。要求を呑まない場合、ビッグ・シェルを爆破すると通告してきた。人質の救出とテロリストの武装解除のため、FOXHOUNDの新入隊員である雷電がビッグ・シェルに単身潜入を開始する…
| 登場人物 | 類別 | 銃器名 | 備考 |
| ソリッド・スネーク | 拳銃 | M9 | タンカー編 麻酔弾 レーザーサイト装着 サプレッサー装着 |
| 拳銃 | H&K USP9 | タンカー編、オルガから奪う レーザーサイト装着 サプレッサー装着可 フラッシュライト装着 | |
| H&K MK23 | プラント編で雷電に渡す 発砲無し LAM | ||
| 突撃銃 | コルト M4A1 | プラント編 ハリアー戦でのみM203装着 後半ではレーザーサイト装着 | |
| 突撃銃 | USSR AKS74U | サブスタンスMISSIONS限定 | |
| 自動小銃 | H&K PSG1 | プラント編、雷電の援護時に使用 | |
| 突撃銃 | GIAT ファマス | ムービー中で使用している | |
| 雷電 (ジャック) | 拳銃 | M9 | 麻酔弾 レーザーサイト装着 サプレッサー装着 |
| 拳銃 | H&K MK23 | サプレッサー LAM | |
| 突撃銃 | USSR AKS74U | サプレッサー装着可 レーザーサイト装着 | |
| 突撃銃 | コルト M4A1 | レーザーサイト装着 | |
| 自動小銃 | H&K PSG1 | 20連マガジン | |
| 自動小銃 | H&K PSG1-T | PSG1を改造した架空銃 麻酔弾を使用する麻酔狙撃銃 | |
| 対空ミサイル | GD FIM92 | − | |
| 偵察ミサイル | 二キータミサイル | 架空銃 | |
| 対人地雷 | クレイモア | − | |
| 榴弾発射器 | RGB-6 | − | |
| ソリダス・スネーク (ジョージ・シアーズ) | 短機関銃 | FN P90 | 親指でガンスピンさせる ムービー中にのみ使用 |
| リボルバー・オセロット (シャラシャーシカ) | 拳銃 | コルト SAA | − |
| オルガ・ゴルルコビッチ | 拳銃 | H&K USP9 | タンカー編 レーザーサイト装着 フラッシュライト装着 |
| 拳銃 | USSR マカロフ | プラント編で所持 | |
| セルゲイ・ゴルルコビッチ | 拳銃 | USSR マカロフ | − |
| フォーチュン (ヘレナ・ドルフ・ジャクソン) | 拳銃 | M9 | 発砲無し(ムービーのみ) |
| ファットマン | 拳銃 | グロック 18 | − |
| ゴルルコビッチ傭兵部隊 | 突撃銃 | USSR AKS74U | レーザーサイト・一部サプレッサー装着 |
| 突撃銃 | イジェマッシ AN94 | − | |
| 拳銃 | USSR マカロフ | ボディーアーマー兵(盾持ち)限定 | |
| 散弾銃 | フランキ スパス12 | ボディーアーマー兵限定 | |
| 大統領警備隊(ハイテク兵) | 突撃銃 | コルト M4A1 | M203装着 |
| SEALs チーム10隊員 | 突撃銃 | コルト M4A1 | 一部M203装着 |
| 海兵隊員 | 突撃銃 | コルト M4A1 | 一部M203装着 |
| 突撃銃 | コルト AR15A2 | − | |
| 拳銃 | M9 | ムービーのみ | |
| 天狗部隊兵 (アーセナルギア装備) | 短機関銃 | FN P90 | − |
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