シャドー・モセス島事件(MGS1)から2年後の2007年、メタルギアREXの技術流出により｢メタルギア｣の知識は世界各国に分散された。その結果、多くのメタルギアの亜種が世界中で作られてしまう。そんな中、反メタルギアを掲げる非政府組織《フィランソロピー》のメンバー｢ソリッド・スネーク｣と｢オタコン(ハル・エメリッヒ)｣は、アメリカ海兵隊が新型メタルギアをタンカーで輸送中との情報をキャッチする。
ソリッド・スネークは新型メタルギアの情報収集のため、嵐の中、ハドソン川を航行中のタンカーへと単独潜入を開始。だがそれは、新たなメタルギア事件の序章に過ぎなかった。占拠されるタンカー、謎の傭兵部隊、そして新型メタルギア｢RAY｣。様々な思惑の中、ソリッド・スネークは思わぬ再会と予想外の展開の末、タンカーもろともハドソン川の濁流に巻き込まれ消息を絶つ。
そして再び2年の月日が流れ――2009年4月29日。
マンハッタン沖に建設された巨大海上除染施設ビッグ・シェルが、「サンズ・オブ・リバティ」を名乗るテロリスト集団に占拠された。施設の視察に訪れていたアメリカ大統領等を人質に取り、彼らが要求したのは現金300億ドル。要求を呑まない場合、ビッグ・シェルを爆破すると通告してきた。人質の救出とテロリストの武装解除のため、FOXHOUNDの新入隊員である雷電がビッグ・シェルに単身潜入を開始する…
| 登場人物 | 類別 | 銃器名（作品内名） | 備考 |
| ソリッド・スネーク | 拳銃 | M9 | タンカー編 麻酔弾を使用する簡易麻酔銃 レーザーポインター装備 サプレッサー装備 |
| 拳銃 | USP | タンカー編でオルガから奪う USP9 レーザーサイト装着 サプレッサー装着可 フラッシュライト装備 | |
| 拳銃 | ソーコム・ピストル / SOCOM | プラント編で雷電に渡す 発砲無し LAM | |
| 突撃銃 | M4 | プラント編 ハリアー戦でのみM203装着 後半ではレーザーサイト装着 | |
| 突撃銃 | AKS-74U | サブスタンスMISSIONS限定 | |
| 自動小銃 | PSG1 | プラント編、雷電の援護時に使用 | |
| 突撃銃 | GIAT ファマス | ムービー中で使用している | |
| 雷電 (ジャック) | 拳銃 | M9 | 麻酔弾を使用する簡易麻酔銃 レーザーポインター装備 サプレッサー装備 |
| 拳銃 | ソーコム・ピストル / SOCOM | サプレッサー装着可 LAM | |
| 突撃銃 | AKS-74U | サプレッサー装着可 レーザーサイト装着 | |
| 突撃銃 | M4 | レーザーサイト装着 | |
| 自動小銃 | PSG1 | 自動狙撃銃 20連マガジン | |
| 自動小銃 | PSG1-T | 麻酔弾を射出する狙撃麻酔用銃 | |
| 地対空誘導弾 | スティンガーミサイル / STINGER | 携帯用地対空ミサイル | |
| − | リモコンミサイル / NIKITA | 無線誘導飛翔体 通称ニキータ 架空武器 | |
| 対人地雷 | クレイモア / CLAYMORE | 対人指向性地雷 | |
| 榴弾発射器 | RGB6? | 40mm6連装グレネードランチャー | |
| 手榴弾 | グレネード / GRENADE | 投擲用破片手榴弾 | |
| ソリダス・スネーク (ジョージ・シアーズ) | 短機関銃 | FN P90 | 親指でガンスピンさせる ムービー中にのみ使用 |
| リボルバー・オセロット (シャラシャーシカ) | 拳銃 | コルト SAA | − |
| オルガ・ゴルルコビッチ | 拳銃 | USP | タンカー編 USP9 レーザーサイト装着 フラッシュライト装備 |
| 拳銃 | USSR マカロフ | タンカー編で川に捨て、プラント編では随所で所持 発砲なし | |
| スカウトナイフ（仕込み銃） | USSR NRS | タンカー編でスネークに対し発砲 | |
| セルゲイ・ゴルルコビッチ | 拳銃 | USSR マカロフ | − |
| フォーチュン (ヘレナ・ドルフ・ジャクソン) | 拳銃 | M9 | 発砲無し(ムービーのみ) |
| ファットマン | 拳銃 | グロック 18 | − |
| ゴルルコビッチ傭兵部隊 | 突撃銃 | AKS-74U | レーザーサイト 一部サプレッサー装着 |
| 突撃銃 | AN94 | フラッシュライト装備 | |
| 拳銃 | USSR マカロフ | ボディーアーマー兵(盾持ち)限定 | |
| 散弾銃 | フランキ スパス12 | ボディーアーマー兵限定 | |
| 大統領警備隊(ハイテク兵) | 突撃銃 | M4 | M203装着 |
| SEALsチーム10隊員 | 突撃銃 | M4 | 一部M203装着 |
| 海兵隊員 | 突撃銃 | M4 | フラッシュライト装備 一部M203装着 |
| 拳銃 | M9 | ムービーのみ | |
| 天狗部隊兵 (アーセナルギア装備) | 短機関銃 | FN P90 | − |
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